Pada 16 September, Barcelona, buat kedua kalinya, mengumumkan pembaruan terhadap kontrak Messi; kali ini bayarannya dinaikkan sebagai anggota tim utama dan berakhir pada Juni 2014. Messi mendapat kewarganegaraan Spanyol pada 26 September 2005 dan akhirnya dapat tampil di La Liga. Ia pertama kali tampil di Liga Champions UEFA pada 27 September versus klub Italia, Udinese Calcio. Para suporter Barcelona di Camp Nou memberikan penghormatan setelah ia dicadangkan, karena gaya permainannya yang memikat. Messi mencetak enam gol dari 17 penampilan di liga, dan satu gol di Liga Champions. Musimnya berakhir pada 7 Maret 2006, setelah cedera yang ia alami setelah perempatfinal leg kedua Liga Champions melawan Chelsea. Pasukan Rijkaard mengakhiri musim sebagai juara Spanyol dan Eropa.

Musim 06/07

Pada musim berikutnya, Messi sukses mengunci posisinya sebagai pemain reguler di tim utama, mencetak 14 kali dari 26 laga. Pada 12 November, di laga melawan Real Zaragoza, tulang metatarsal-nya patah, membuatnya menepi tiga bulan. Pada 10 Maret, Messi menyinar di El Clásico, mencetak hat-trick untuk menyelamatkan Barcelona, yang bermain dengan 10 pemain, imbang 3-3, menyamakan kedudukan tiga kali, dan penyeimbang ketiga di waktu cedera. Ia menjadi pemain pertama setelah Ivan Zamorano yang mencetak hat-rick di Clasico (Zamorano melakukannya untuk Real Madrid pada 1994-95). Messi juga merupakan pemain termuda yang mencetak gol dalam laga panas ini. Saat musim berakhir, ia mencetak 11 gol dari 14 laga.



Pada 27 Februari, Messi bermain di laga resmi ke-100 untuk Barcelona melawan Valencia CF.
Messi dinominasikan dalam World XI Player Award oleh FIFPro dalam kategori Penyerang. Sebuah pemungutan suara dilakukan di edisi daring surat kabar Spanyol, Marca, yang menunjukkan Messi sebagai pemain terbaik dunia dengan 77 persen suara. Kolumnis koran berbasis Barcelona, El Mundo Deportivo dan Sport mengatakan, Ballon d'Or seharusnya diberikan pada Messi, sebuah ide yang didukung Franz Beckenbauer. Tokoh-tokoh sepak bola seperti Francesco Totti mendeklarasikan bahwa mereka menganggap Messi sebagai pemain sepak bola terbaik dunia.
Messi berada di peringkat tiga Ballon d'Or 2007, dibawah Kaka dan Cristiano Ronaldo, dan peringkat kedua Pemain Terbaik Dunia FIFA 2007, lagi-lagi dibawah Kaka. Ia juga merebut tempat ketiga di Anugerah Playmaker Terbaik Dunia versi IFFFHS, dibawah Kaka dan Andrea Pirlo.
Messi menepi enam pekan karena cedera pada 4 Maret, ketika ia cedera di kaki kirinya di laga Liga Champions melawan Celtic FC. Ini adalah kali keempat Messi mengalami cedera tipe yang sama. Ia mencetak enam gol dan 1 asisst di Liga Champions musim tersebut, saat Blaugrana takluk di semifinal pada juara Manchester United. Secara keseluruhan, Messi mencetak 16 gol dan 13 assist di seluruh kompetisi musim itu.