Pada 18 April 1942, MacArthur diangkat menjadi Komandan Tertinggi Pasukan Sekutu di Kawasan Pasifik Barat Daya (Southwest Pacific Area, SWPA). Letjen George Brett menjadi Komandan Angkatan Udara Sekutu, dan Wakil Laksamana Herbert F. Leary menjadi Komandan Angkatan Laut Sekutu. Karena sebagian besar pasukan darat di teater tersebut berasal dari Australia, George Marshall memutuskan agar orang Australia diangkat menjadi Komandan Angkatan Darat Sekutu, dan mengangkat Jenderal Sir Thomas Blamey. Meskipun umumnya terdiri dari orang Australia dan Amerika, komando MacArthur juga meliputi sejumlah kecil personil dari Hindia Belanda, Britania Raya, dan negara lainnya.

MacArthur menjalin hubungan dekat dengan Perdana Menteri Australia, John Curtin, dan diyakini menjadi orang paling berkuasa kedua di negara tersebut setelah perdana menteri, meskipun beberapa orang Australia menganggap MacArthur sebagai jenderal asing yang mencurahkan diri terhadap mereka. MacArthur memiliki sedikit kepercayaan diri terhadap kemampuan Brett sebagai komandan Angkatan Udara Sekutu, dan pada Agustus 1942 memilih Mayjen George C. Kenney untuk menggantikannya. Pengalaman angkatan udara Kenney mendukung pasukan Blamey dalam membuat peran krusial.



Staf Markas Besar Umum (General Headquarters, GHQ) MacArthur dibangun oleh sekelompok kecil pasukan yang telah melarikan diri dari Filipina dengannya, yang menjadi dikenal sebagai "Bataan Gang". Meskipun Roosevelt dan George Marshall menekankan agar para perwira Belanda dan Australia ditempatkan pada GHQ, para kepala dari seluruh divisi merupakan orang Amerika dan para perwira semacam itu dari kewarganegaraan lainnya ditugaskan berada di bawahnya. Awalnya terletak di Melbourne, GHQ berpindah ke Brisbane—kota paling utara di Australia dengan fasilitas komunikasi yang memadai—pada Juli 1942, menduduki gedung Australian Mutual Provident Society (berganti nama setelah perang menjadi MacArthur Chambers).

MacArthur membentuk organisasi intelijensi sandi-nya sendiri, yang dikenal sebagai Central Bureau, dari unit-unit intelijensi Amerika dan para kriptoanalis Amerika yang melarikan diri dari Filipina. Unit ini memajukan informasi Ultra kepada Willoughby untuk analisis. Setelah perilisan pers membongkar detail-detail dari pelengseran angkatan laut Jepang saat Pertempuran Laut Karang, dimana Jepang berupaya untuk menaklukan Port Moresby berdampak sebaliknya, Roosevelt memerintahkan agar penyensoran dilakukan di Australia, dan Dewan Nasehat Perang memberikan otoritas penyensoran GHQ terhadap pers Australia. Surat-surat kabar Australia menolak untuk mengabarkannya dalam komunike GHQ harian Para koresponden veteran menganggap komunike tersebut, yang diurus MacArthur secara pribadi, "sepenuhnya lawakan" dan "informasi Alice di Dunia Ajaib diserahkan pada tingkat tinggi."



Mengantisipasi saat Jepang akan menyerang Port Moresby kembali, garisun diperkuat dan MacArthur memerintahkan pendirian markas-markas baru di Merauke dan Teluk Milne untuk melingkupi pertahanannya. Pertempuran Midway pada Juni 1942 berujung pada pendorongan serangan terbatas di Pasifik. Usulan MacArthur untuk sebuah serangan di markas Jepang di Rabaul mendatangkan penentangan dari Angkatan Laut, dengan lebih menyukai kesepakatan yang kurang ambisius, dan menentang seorang jenderal Angkatan Darat mengkomandoi apa yang kemudian disebut operasi amfibi. Kompromi yang dihasilkan disebut-sebut untuk kemajuan tiga tahap. Tahap pertama, perebutan kawasan Tulagi, akan dilakukan oleh Kawasan Samudera Pasifik, di bawah Laksamana Chester W. Nimitz. Tahap-tahap berikutnya berada di bawah komando MacArthur.



Jepang mula-mula mendarat di Buna pada bulan Juli, dan di Teluk Milne pada bulan Agustus. Pasukan Australia menekan kembali Jepang di Teluk Milne, namun serangkaian kekalahan dalam kampanye Kokoda Track telah berdampak balik di Australia. Pada 30 Agustus, MacArthur memberitahukan Washington bahwa tindakan kurang diambil, Pasukan Nugini harus diperbesar. Ia mengirim Blamey ke Port Moresby untuk mengambil komando pribadi. Berkomitmen kepada seluruh pasukan Australia yang tersedia, MacArthur memutuskan untuk mengirim pasukan Amerika. 32nd Infantry Division, sebuah divisi National Guard yang kurang terlatih, dipilih. Serangkaian serangan balasan dalam Pertempuran Buna–Gona berujung pada kritikan pasukan Amerika oleh masyarakat Australia. MacArthur kemudian memerintahkan Letjen Robert L. Eichelberger untuk memegang komando atas pasukan Amerika, dan "mengambil Buna, atau tidak kembali dalam keadaan hidup-hidup."

MacArthur memindahkan pergerakan GHQ ke Port Moresby pada 6 November 1942. Setelah Buna akhirnya jatuh pada 3 Januari 1943, MacArthur menganugerahi Distinguished Service Cross kepada dua belas perwira atas "eksekusi menakjubkan dari operasi". Pemakaian dari penghargaan tertinggi kedua di negara tersebut ini meningkatkan pengiriman ulang, karena meskipun beberapa orang, seperti Eichelberger dan George Alan Vasey, telah bertarung dalam medan perang, orang lainnya, seperti Sutherland dan Willoughby, tidak melakukannya. Atas bagiannya, MacArthur dianugerahi Distinguished Service Medal ketiganya, dan pemerintah Australia menganugerahinya Knight Grand Cross of the Order of the Bath kehormatan.



Di Konferensi Militer Pasifik pada Maret 1943, Kepala Staf Bersama menyepakati rencana MacArthur untuk Operasi Cartwheel, sebuah pergerakan ke Rabaul. MacArthur menjelaskan strateginya:





Di Nugini, sebuah negara tanpa jalan raya, transportasi skala besar dari pasukan dan material akan disertai oleh pesawat atau kapal. Sebuah kesepakatan berganda dimajukan untuk menyelesaikan masalah tersebut. Keperluan-keperluan yang diturunkan dibawa ke Australia, dimana barang-barang tersebut diserahkan ke Cairns. Serangkaian pendaratan kecil tersebut sangat diperluas oleh pendaratan kapal-kapal dari VII Amphibious Force, yang mulai datang pada akhir 1942, dan membentuk bagian dari Seventh Fleet yang baru dibentuk. Karena Seventh Fleet tak memiliki kapal-kapal induk, serangkaian operasi angkatan laut dibatasi oleh pesawat penyerang Fifth Air Force.

Markas besar Sixth Army pimpinan Letjen Walter Krueger datang ke SWPA pada awal 1943 namun MacArthur hanya memiliki tiga divisi Amerika, dan mereka diangkat dan diberangkatkan dari pertarungan di Pertempuran Buna–Gona dan Pertempuran Guadalcanal. Akibatnya, "ini menjadi dorongan agar serangan militer apapun di Pasifik Barat Daya pada 1943 utamanya dilakukan oleh Angkatan Bersenjata Australia." Serangan tersebut dimulai dengan pendaratan di Lae oleh Australian 9th Division pada 4 September 1943. Keesokan harinya, MacArthur menyaksikan pendaratan di Nadzab melalui pasukan parasut dari 503rd Parachute Infantry. B-17nya melakukan perjalanan di tiga teknisi karena satu kendaraan mengalami kegagalan tak lama setelah meninggalkan Port Moresby, namun ia memutuskan agar kendaraan tersebut diterbangkan ke Nadzab. Atas hal tersebut, ia dianugerahi Air Medal.

Australian 7th dan 9th Divisions dikerahkan ke Lae, pada 16 September. MacArthur memajukan waktunya, dan memerintahkan 7th untuk merebut Kaiapit dan Dumpu, sementara 9th dikerahkan untuk sebuah serangan amfibi ke Finschhafen. Disana, serangan tersebut dilumpuhkan, sebagian karena MacArthur telah mendasarkan keputusannya untuk menyerang Finschhafen atas pemberitahuan Willoughby bahwa hanya ada 350 pasukan Jepang di Finschhafen, meskipun pada kenyataannya terdapat hampur 5,000. Tekanan pertempuran pun muncul.

Pada awal November, rencana MacArthur untuk pergerakan ke barat di sepanjang pesisir Nugini ke Filipina disatukan dengan rencana-rencana untuk perang melawan Jepang. Tiga bulan kemudian, pasukan udara tak mengabarkan tanda-tanda kegiatan musuh di Kepulauan Admiralty. Meskipun Willoughby tak sepakat bahwa kepulauan tersebut telah dievakuasi, MacArthur memerintahkan pendaratan amfibi disana, mengadakan Kampanye Kepulauan Admiralty. Ia menyertai pasukan penyerang di atas kapal jelajah ringan Phoenix, kapal pimpinan Wakil Laksamana Thomas C. Kinkaid, komandan baru Seventh Fleet, dan datang ke pesisir tujuh jam setelah arus pendaratan pertama, dimana ia dianugerahi Bronze Star. Pertarungannya terjadi selama enam pekan sebelum 1st Cavalry Division menaklukkan kepulauan tersebut.

MacArthur menjadi salah satu mesin PR paling berkuasa di antara jenderal Sekutu manapun pada masa perang, yang membuatnya menjadi pahlawan perang paling populer dalam masyarakat Amerika. Pada akhir 1943–awal 1944, terdapat upaya serius oleh faksi konservatif dalam Partai Republik yang terpusat di Midwest agar MacArthur diangkat menjadi nominasi Partai Republik, karena mereka menganggap dua pria yang paling nampak memenangkan nominasi Partai Republik untuk menjadi kandidat untuk kepresidenan dalam pemilihan tahun 1944, yakni Wendell Willkie dan Gubernur Thomas E. Dewey dari New York, dianggap terlalu liberal. Pada masa itu, MacArthur, yang telah lama memandang dirinya sendiri sebagai presiden potensial menurut sejarawan AS Gerhard Weinberg "sangat berminat" maju sebagai kandidat Partai Republik pada 1944. Namun, janji MacArthur untuk "kembali" ke Filipina belum terpenuhi pada 1944 dan ia memutuskan untuk tak maju menjadi presiden sampai ia membebaskan Filipina.

Selain itu, Weinberg berpendapat bahwa diyakini bahwa Roosevelt yang mengetahui bahwa "penerimaan besar" MacArthur telah diraih di Quezon pada 1942 telah memakai informasi tersebut ke dalam surat gelap MacArthur agar ia tak maju menjadi presiden. Pada akhirnya, meskipun upaya-upaya terbaik dari para anggota konservatif Partai Republik untuk menempatkan nama MacArthur pada pemungutan suara, pada 4 April 1944, Gubernru Dewey memenangkan sebuah kemenangan mutlak dalam pemilihan utama Wisconsin (dianggap sebagai kemenangan signifikan yang membuat Midwest menjadi pihak terkuat dari Partai Republik konservatif yang menentang Dewey) dalam rangka mewujudkan agar ia akan memenangkan nominasi Partai Republik untuk menjadi kandidat GOP untuk jabatan presiden pada 1944.

MacArthur sekarang menghalau pasukan Jepang di Teluk Hansa dan Wewak, dan menyerang Hollandia dan Aitape, dimana Willoughby mengabarkan pertahanan ringan berbasis intelijensi berkumpul dalam Pertempuran Sio. MacArthur berjalan sepanjang 600 mil di garis pantai dalam rangka mengejutkan dan menekan komando tinggi Jepang, yang tak berantisipasi saat MacArthur akan mengambil resiko semacam itu. Meskipun telah dikerahkan serangkaian pasukan penyerang Fifth Air Force yang berbasis di Lembah Ramu, waktu operasi tersebut membolehkan kapal-kapal induk dari Armada Pasifik di Nimitz untuk menyediakan bantuan udara. Melewati resiko, operasi tersebut berujung pada kesuksesan lainnya. MacArthur melampaui kekuatan Jepang dan memukul mundur Tentara XVIII Jepang pimpinan Letjen Hatazō Adachi di kawasan Wewak. Karena Jepang tak lagi memberikan sebuah serangan, garisun tersebut maju, dan jumlah korban Sekutu makin berkurang. Namun, ketegangan membuat kurangnya kelayakan untuk pergerakan pangkalan udara ketimbang tempat pertama, memaksa MacArthur mencari tempat-tempat bagus di sebelah barat. Disamping menghalau pasukan Jepang telah menjadi tindakan taktikal yang besar, ini memiliki pengaruh strategis dari pasukan Sekutu untuk mengisinya. Selain itu, Adachi dipukul mundur, yang ia lakukan dalam Pertempuran Sungai Driniumor.



Pada Juli 1944, Presiden Roosevelt mendorong MacArthur untuk bertemu dengannya di Hawaii "untuk menentukan fase aksi melawan Jepang." Nimitz mebuat usulan untuk menyerang Formosa. MacArthur menekankan obligasi moral Amerika untuk membebaskan Filipina. Pada September, kapal-kapal induk pimpinan Laksamana William Halsey, Jr. membuat serangkaian serangan udara di Filipina. Perlawanan dilakukan dan Halsey mengira secara salah kaprah bahwa Leyte "terbuka" dan mungkin tak dipertahankan, dan merekomendasikan agar operasi-operasi yang diproyeksikan akan dapat ditunda dalam rangka menyerang Leyte.



Pada 20 Oktober 1944, pasukan Sixth Army pimpinan Krueger mendarat di Leyte, sementara MacArthur menyaksikan dari kapal jelajah ringan USS Nashville. Pada siang hari, ia datang di lepas pantai. Pergerakannya tak terlalu jauh; senapan-senapan masih aktif dan kawasan tersebut berada di bawah tembakan mortar sporadik. Saat seluruh anggota perahunya mendarat di perairan dangkal, MacArthur meminta pendaratan, namun penjaga pantai terlalu sibuk untuk memberikan permintaannya. MacArthur pun berjalan sendiri sampai ke pesisir. Dalam pidato persiapannya, ia berkata:





Karena Leyte adalah tempat penempatan pesawat berbasis darat Kenney, MacArthur bergantung pada pesawat induk. Kegiatan udara Jepang kemudian meningkat, dengan penyerbuan ke Tacloban, dimana MacArthur memutuskan untuk mendirikan markas besarnya, dan armada di pesisir. MacArthur bertahan di jembatan Nashville saat penyerbuan udara, meskipun beberapa bom diturunkan didekatnya, dan dua kapal jelajah didekatnya diserang. Pada beberapa tahun berikutnya, Jepang melakukan serangan balasan dalam Pertempuran Teluk Leyte, yang hampir mengakibatkan sebuah bencana yang membuat MacArthur memutuskan untuk membagi komando antara dirinya sendiri dan Nimitz. Sehingga, kampanye di pesisir tersebut berlangsung lambat. Hujan muson kencang mengganggu program pembangunan pangkalan udara. Pesawat induk tak bisa menjadi pengganti untuk pesawat yang berbasis di darat, dan kurangnya udara yang melingkupi membuat Jepang dapat mengerahkan pasukannya ke Leyte. Cuaca berat dan pemberontakan Jepang memperlambat laju Amerika, mengakibatkan kampanye tak berimbang.

Pada akhir Desember, markas besar Krueger memperkirakan bahwa 5,000 pasukan Jepang masih berada di Leyte, dan pada 26 Desember, MacArthur mengeluarkan sebuah komunike yang mengumumkan bahwa "kampanye sekarang dapat dianggap sangat dikecualikan untuk pembersihan kecil." Sehingga, Eighth Army pimpinan Eichelberger menewaskan 27,000 pasukan Jepang lainnya di Leyte sebelum kampanye berakhir pada Mei 1945. Pada 18 Desember 1944, MacArthur dipromosikan untuk pangkat bintang lima baru dari General of the Army, menempatkannya sejajar dengan Marshall, Eisenhower, Henry "Hap" Arnold, empat pria yang meraih pangkat tersebut pada Perang Dunia. Termasuk Omar Bradley, MacArthur adalah salah satu dari lima pria yang meraih gelar General of the Army sejak Philip Sheridan meninggal pada 5 Agustus 1888, dan ia adalah salah satu dari lima perwira Amerika yang meraih pangkat jenderal bintang lima. MacArthur menjadi senior dari semuanya kecuali Marshall. Pangkat tersebut dibuat oleh Act of Congress saat Public Law 78–482 disahkan pada 14 Desember 1944, sebagai pangkat temporer, subyek yang kemudian direvisi menjadi pangkat permanen enam bulan setelah akhir perang. Pangkat temporer tersebut kemudian dideklarasikan menjadi permanen pada 23 Maret 1946 melalui Public Law 333 dari 79th Congress, yang juga menganugerahi gaji penuh dan hak-hak dalam meningkatkan pangkat terhadap orang-orang yang masuk dafatr pensiun.