UNSRAT berdiri pertamakali pada tanngal 1 agustus 1958 dengan nama[B] Perguruan Tinggi Manado (PMT) Yang merupakan perguruan tinggi yang diperuntukan untuk memenuhi kebutuhan pendidikan diwilayah SULAWESI UTARA dan SULAWESI TENGAH. PMT berdiri dengan 4 fakultas yaitu Fakultas Hukum, fakultas ekonomi, fakultas sastra dan fakultas tatapraja. Kemudian pada tahun yang sama tepatnya bulan oktober PMT berubah namanya menjadi [B] universitas sulawesi utara tengah (UNSUT) .
Pada tahap itu status Perguruan Tinggi ini masih swasta penuh. Tahun 1960 UNSUT dirubah lagi menjadi [B] UNISUT (Universitas Sulawesi Utara danTengah). Sejarah kemudian berubah, dimana berdasarkan Keputusan Mentri PTIP Nomor 22/1961, tanggal 4 Juli 1961, UNISUT resmi dalam stasus Universitas Negeri, dengan 5 (lima ) Fakultas yakni : Fakultas Hukum, Fakultas Ekonomi, Fakultas Kedok eran, Fakultas Pertanian, Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan (FKIP) yang semenjak tahun1965 dikenal dengan PTPG Tondano. Dalam Periode1961 – 1965 UNISUT dirubah lagi singkatannya menjadi [B] UNSULUTTENG yang juga merupakan singkatan dari Universitas Sulawesi Utara dan Tengah. Berdasarkan Surat Keputusan Presiden Republik Indonesia Nomor 277 tertangal 14 September 1965, ditetapkan pengesahan Universitas Sulawesi Utara dan Tengah menjadi [B] Universitas Sam Ratulangi yang disingkat [B]UNSRAT dengan memiliki 7 (tujuh) Fakultas yakni : Fakultas Kedokteran, Fakultas Pertanian, Fakultas Peternakan, Fakultas Hukum dan Pengetahuan Masyarakat, Fakultas Ekonomi, Fakultas Sosial dan Politik dan Fakultas Teknik. Nama tokoh pahlawan Nasional DR. G.S.S.J. Ratulangi dipilih sebagai nama Lembaga Perguruan Tinggi Negeri diprovinsi Sulawesi Utara. DR. Gerungan Saul Samuel Jacob Ratulangi adalah pahlawan mahaputera Indoesia dengan panggilan sehari-hari Sam. Beliau juga merupakan pejuang kemerdekaan dari daerah Minahasa Provinsi Sulawes Utara,Ia dilahirkan tanggal 5 Nopember 1890 di Tondano (Ibukota Kabupaten Minahasa). Sam meninggal tanggal 30 Juni 1949 di Jakarta.Pada tahun 1965 itu juga, ketambahan 2 (dua) fakultas yakni Fakultas Sastra yang tadinya berstatus swasta dan Fakultas Perikanan yang sampai pada tahun 1969 berkedudukan di Tahuna lalu dipindahkan ke Manado sehingga Unsrat memiliki 9 Fakultas,merupakan satu jumlah yang cukup besar dibandingkan dengan Perguruan Tinggi lainnya.Pada tahun 1982 berdasarkan Surat Keputusan Presiden RI No. 70 tahun 1982 tanggal 7 September 1982, Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan FKIP Negeri di Gorontalo menjadi FKIP Universitas Sam Ratulangi Maado di Gorontalo. Dengan ketambahan ini maka UNSRAT memiliki 10 Fakultas yaitu : FakultasKedokteran, Fakultas Teknik, Fakultas Pertanian, Fakultas Peternakan, Fakultas Perikanan, Fakultas Ekonomi, Fakultas Hukum, Fakultas Ilmu Sosial dan Ilmu Politik, Fakultas Sastra, dan Fakultas Keguruan dan Ilmu Pendidikan.
Pendidikan tenaga edukatif mengalami peningkatan baik untuk S2 dan S3 maupun untuk spesialisasi yaitu dengan bertambahnya laoratorium yang dapat mendidik dokter spesialis yaitu dengan diakuinya laboratorium Bedah dan Laboratorium Ilmu Penyakit dalam yang kemudian sesuai SK. Dirjen Dikti No. 116/DIKTI/KEP/1984 tanggal 5 Mei 1984 terbentuklah Pusat Pendidikan Dokter Spesialis (PPS). Pada tahun 1986 terbentuk Program Pascasarjana dalam bentuk Kegiatan Pengumpulan Kredit (KPK) kerjasama antara UNSR AT dan Institus Pertanian Bogor (IPB) dan saat ini Pascasarjana telah berdiri sendiri. Pada Tahun 1987 Politeknik resmi dibuka juga di UNSRAT. Berdasarkan Kemendikbud R.I. nomor 0341/O/1996 Fakultas Perikanan menjadi Fakultas Perikanan dan Ilmu Kelautan dan sesuai Kepmendikbud R.I. nomor 045b/O/1998 terbentuklah Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam disingkat MIPA. Pada tahun 2009 dengan surat DIKTI DEPDIKNAS Nomor:217/D/T/2 09 tanggal 17 Februari 2009, Keputusan Senat Nomor:16/H.12/SU/III/2009 tanggal 25 Februari 2009 dan Surat Keputusan Rektor Nomor:3145/H.12/LL/2009 tanggal 25 Maret 2009 berdirilah Fakultas Kesehatan Masyarakat. Unsrat sampai saat ini dengan Dies Natalisnya yang ke-49 telah menyelenggarakan 11 Fakultas dan Program Pascasarjana (S2,S3) dan program spesialis yaitu :
1. Fakultas Kedokteran
2. Fakultas Teknik
3. Fakultas Pertanian
4. Fakultas Peternakan
5. Fakultas Perikanan dan Ilmu Kelautan
6. Fakultas Ekonomi
7. Fakultas Hukum
8. Fakultas Ilmu Sos.dan Ilmu Pol.Fakultas Kesehatan masyarakat
9. Fakultas Sastra
10. Fak. Matematika & Ilmu Peng. Alam
11. Fak. Fakultas Kesehatan masyarakat
12. Program Pascasarjana
13. Program Pendidikan Dokter Spesialis

Sejak tahun 1965, ketika Universitas Sam Ratulangi sudah sering disingkat menjadi UNSRAT, istilah Presiden mulai dirubah menjadi Rektor. Rektor pertama, setelah menggunakan Universitas Sam Ratulangi, dipegang oleh dr.F.H. Palilingan yang menduduki jabatan tersebut selama 2 (dua) periode.
Urutan Rektor selengkapnya adalah sebagai berikut
1. J. A. Losung, SH.\t\t\t\t1961 – 1964
2. R. A. B. Massie,SH. \t\t\t 1964 – 1965
3. dr. F. H. Palilingan\t\t\t\t1965 – 1969
4. Prof. Mr. G.M.A. Inkiriwang\t\t1969 – 1974
5. Prof. Dr. H. Kandou\t\t\t 1974 – 1976
6. Prof. W. J. Waworoentoe, M.Sc.\t 1976 – 1986
7. Prof. Drs. R. S. Tangkudung\t\t1986 – 1995
8. Prof. Dr. Ir. J. Paruntu,MS.\t\t1995 – 2003
9. Prof. Dr. Ir. L. W. Sondakh,M.Ec.\t2003 – 2008
10. Prof. Dr. Donald A. Rumokoy,SH.,MH. 2008 S/d Sekarang