Pada tahun 1986, Shevchenko gagal dalam tes masuk sebuah sekolah khusus olahraga di Kyiv. Namun tak lama kemudian, talenta sepak bolanyanya menarik perhatian seorang pemantau dari Dynamo Kyiv pada saat dirinya bermain dalam sebuah turnamen junior, dan langsung mengajaknya untuk bergabung bersama klub. Empat tahun kemudian, Shevchenko berhasil masuk dalam skuat Dynamo Kyiv U-14 untuk Piala Ian Rush (sekarang Piala Super Wales) ia menyudahi turnamen sebagai pencetak gol terbanyak dan medapat sepasang sepatu Ian Rush sebagai hadiah dari mantan pemain Liverpool tersebut.
Pada musim 1992–93, Shevchenko menjadi pencetak gol terbanyak bagi Dynamo dengan torehan 12 gol. Ia memulai debutnya di tim utama pada 28 Oktober 1994 pada sebuah pertandingan melawan Shakhtar Donetsk. Musim berikutnya, ia berhasil mencetak 6 gol dari 20 penampilan di liga, dan berhasil membukukan hat-trick pada leg pertama Liga Champions 1997–98 melawan FC Barcelona, saat Dynamo menang 4–0. Bersama timnya, ia berhasil mencicipi gelar juara liga di setiap musim dari total lima musim keberadaanya di klub tersebut.

Pada tahun 1999, Shevchenko bergabung dengan klub asal Italia AC Milan dengan biaya kesepakatan $25 juta. Ia menjalani debutnya pada 28 Agustus 1999 saat imbang 2–2 kontra Lecce. Bersama 5 pemain lain seperti Michel Platini, John Charles, Gunnar Nordahl, Istvan Nyers, and Férénc Hirzer — ia berhasil, sebagai pemain asing, menjadi pencetak gol terbanyak Serie A pada musim debut dengan mengumpulkan 24 gol dari 32 pertandingan. Shevchenko melanjutkan performa apiknya pada musim 2000–01, dengan mencetak 24 gol dari 34 pertandingan.
Walaupun hanya berhasil mengumpulkan 5 gol dari 24 penampilan, kebanyakan disebabkan cedera, Shevchenko menjadi pemain kelahiran Ukraina pertama yang berhasil memenangi titel Liga Champions setelah Milan berhasil merebut trofi Champions keenam mereka pada musim 2002–03. Ia mencetak penalti kemenangan pada adu penalti kontra Juventus di pertandingan final. Setalah kemenangan di Liga Champions tersebut, Shevchenko terbang kembali ke Kiev untuk menaruh medali di makam Valeriy Lobanovskyi, manajernya saat di Dynamo, yang meninggal pada tahun 2002. Ia kembali menjadi top scorer Serie A untuk kedua kalinya pada 2003–04, dengan catatan 24 gol dari 32 pertandingan, bersamaan dengan titel Scudetto yang berhasil diraih Milan untuk pertama kalinya dalam lima tahun. Ia juga mencetak gol penentu kemenangan pada Piala Super UEFA 2003 saat melawan FC Porto. Pada Agustus 2004, ia mencetak trigol ke jala Lazio yang membawa Milan memenangi Piala Super Italia 2004. Shevchenko menutup musim dengan memperoleh penghargaan Ballon d'Or dan menjadikannya pemain Ukraina ketiga yang memenangi penghargaan serupa setelah Oleg Blokhin dan Igor Belanov. Di tahun yang sama, namanya masuk dalam daftar FIFA 100.
Ia mencetak 17 gol di musim 2004–05 setelah absen di beberapa pertandingan akibat cedera tulang pipi. Musim berikutnya, Sheva membuat sejarah di ajang Liga Champions; pada 23 November 2005, ia mencetak empat gol saat Milan menggilas Fenerbahçe 4–0 di babak grup, dan menjadi pemain kelima dalam sejarah yang mampu melakukan hal tersebut; bersama Marco van Basten, Simone Inzaghi, Dado Pršo dan Ruud van Nistelrooy (kemudian Lionel Messi yang juga berhasil melakukannya pada musim 2009–10 season), dan ia satu-satunya yang melakukannya pada partai tandang. Namun Milan urung meraih trofi akibat gagalnya eksekusi penalti Shevchenko di babak final kontra Liverpool. Pada musim 2005–06, ia mencetak gol terakhirnya di Milan saat mengalahkan Olympique Lyonnais 3–1 di leg kedua perempatfinal. Walaupun harus tersingkir oleh FC Barcelona di babak semi final, ia tetap menjadi pencetak gol terbanyak turnamen dengan koleksi 9 gol dari 12 pertandingan.

Pada 8 Februari 2006, ia masuk peringkat dua dari daftar pencetak gol terbanyak AC Milan sepanjang masa , satu tingkat di bawah Gunnar Nordahl, setelah mencetak gol ke jala Treviso.[5] Shevchenko mengakhiri 7 tahun karier gemilangnya di AC Milan dengan torehan 175 gol dari 296 penampilan.

Pada musim panas 2005, pemilik Chelsea, Roman Abramovich, mengajukan tawaran dengan rekor biaya mencapai €75.2 juta plus penyerang Hernán Crespo kepada Milan guna mendapatkan Shevchenko. Milan menolak tawaran harga dari Chelsea, namun tetap mengambil Crespo sebagai pemain pinjaman. Sementara Shevchenko justru kian diproteksi oleh klub dengan pemberian kontrak perpanjangan enam tahun.
Pada 28 Mei 2006, Shevchenko meninggalkan Milan menuju Chelsea dengan biaya transfer £30.8 juta (€43.875 juta), menggeser rekor transfer klub untuk Michael Essien pada musim sebelumnya, yang juga memecahkan rekor transfer sepak bola Inggris. Terungkap di kemudaian hari oleh Mourinho, bahwa kedatangan Shevchenko dilakukan setelah kegagalan Chelsea menggaet Samuel Eto'o.
Shevchenko menjalani debut untuk Chelsea pada 13 Agustus 2006 di ajang Community Shield. Pada pertandingan tersebut, ia berhasil mencetak satu gol walaupun harus takluk 2–1 dari Liverpool. Pada 23 Agustus, ia mencetak gol liga pertamanya — dan gol ke 300 selama karier profesionalnya di level klub dan internasional — saat kalah 2–1 dari Middlesbrough. Penampilannya di musim debut, sempat terhenti akibat cedera dan operasi hernia. Ia mengakhiri musim dengan mengumpulkan 14 gol dari 51 pertandingan.
Di musim selanjutnya, Shevchenko mulai tampil tidak teratur sebagai starting lineup, akibat cedera dan penunjukkan Avram Grant sebagai pelatih, menyusul kepergian Mourinho. Pada periode ini, ia hanya mencetak 5 gol dari 17 penampilan di liga.

Wakil presiden Milan, Adriano Galliani, mengajukan tawaran untuk membawa kembali Shevchenko ke San Siro, setelah keberadaan Shevcenko dinilai sebagai surplus di skuat Chelsea. Ia pun kembali ke klub lamnya sebagi pemain pinjaman untuk musim 2008–09. Kedatangan Shevchenko ke Milan untuk kedua kalinya ini dianggap kurang berhasil, setelah ia gagal mencetak satu gol pun di liga dan hanya mencetak 2 gol dari 26 penampilan. Di akhir musim, Milan menyatakan bahwa Shevchenko akan kembali ke Chelsea pada musim selanjutnya, bersamaan dengan kepindahan manjaer Milan saat itu, Carlo Ancelotti.
Sekembalinya dari Milan, ia hanya tampil satu kali di liga. Ancelotti pun memberi saran bahwa sebaiknya Shevchenko meninggalkan klub sebelum penutupan transfer musim panas.

Pada 28 Agustus 2009, Shevchenko meneken kontrak dua tahun dengan mantan klubnya, Dynamo Kyiv.[ Ia berhasil mencetak gol penalti di pertandingan pertamanya saat menang atas Metalurh Donetsk 3–1 pada 31 Agustus 2009. Pada musim ini, ia seringkali diturunkan di posisi sayap kanan, sehingga ia pun mendapat penghargaan sebagai sayap kanan terbaik pada musim 2009. Pada Oktober 2009, ia didapuk sebagi pemain terbaik Liga Utama Ukraina.
Pada 28 Juli 2012, Shevchenko mengumunkan ihwal kepensiunannya dari sepak bola untuk berkarier di politik