Jake Sully (Sam Worthington), mantan angkatan laut Amerika yang terluka dan cacat akibat perang. Ia terpilih untuk berpartisipasi dalam program Avatar, yang memungkinkannya bisa berjalan kembali. Jack menuju ke Pandora, sebuah hutan nan subur yang penuh dengan berbagai macam makhluk hidup, sebahagian indah dan sebahagian lagi menakutkan. Pandora juga rumah bagi suku Na’vi, makhluk yang mirip manusia dengan kehidupan primitif serta memiliki kemampuan seperti manusia. Saat manusia mencoba memasuki Pandora untuk meneliti kandungan mineral yang ada disana, suku Na’vi memerintahkan para prajuritnya untuk melindungi negerinya dari ancaman
Jake direkrut untuk menjadi bagian dari proyek ini. Karena manusia tidak dapat menghirup udara di negeri Pandora, maka mereka menciptakan makhluk-mirip-suku Na’vi yang mereka sebut sebagai Avatar. Di Pandora, dengan tubuh Avatar, Jake dapat berjalan kembali.

John Carter (Taylor Kitsch), mantan tentara yang mencoba hidup normal, namun coba direkrut kembali oleh pihak militer. Karena muak dengan peperangan, ia menolak dan berubah menjadi buronan tentara.
Dalam pelariannya, Carter bersembunyi di sebuah gua. Namun di sana ia malah bertemu pria aneh yang memegang medali. Karena penasaran, Carter menyentuh benda itu. Mendadak, ia terlempar ke planet Mars.

Di hutan Pandora, Jake melihat banyak keindahan dan bahaya. Ia juga bertemu dengan wanita muda Na’vi bernama Neytiri (Zoe Saldaña).
Berjalannya waktu, Jake berbaur dengan suku Na’vi dan jatuh cinta kepada Neytiri. Pada akhirnya, Jake terjepit antara tujuannya dikirim oleh militer ke Pandora dan suku Na’vi, memaksanya untuk memihak pada satu pilihan yang akan menentukan nasib bumi dan suku Na’vi

Di planet Mars, Carter terjebak di tengah peperangan, antara kebaikan dan kejahatan. Untuk menyelamatkan nyawa seorang putri bernama Dejah (Lynn Collin), pemuda pemberani ini harus menghadapi banyak monster, yang sebagian besar berukuran raksasa.

Jake Sully menjadi Toruk macto yang berkendara burung terbesar di Pandora, mengalahkan pesawat2 militer lawan

Carter yang kemudian diangkat menjadi bagian dari suku Thark dan diberi julukan Dotar Sojat, lalu bahu membahu bersama Putri Dejah, suku Thark dan bangsa Helium, untuk melawan rencana Sab Than dan Matai Shang.

Jake Sully memilih untuk menetap di Pandora dan roh nya dipindahkan dari tubuh aslinya kedalam tubuh avatarnya secara paten

John Carter menapatkan mendali yang mempunyai kekuatan untuk memindahkan tubuhnya kembali ke mars, mendali itu didapatkan karna Edgar dijadikan umpan olehnya, sebelum pindah ke Mars, dia memberi wasiat serta warisan pada Edgar, Edgar juga diamanatkan untuk menjaga kuburan yang pintunya hanya bisa dibuka dari dalam agar tubuh yang ada dibumi tidak rusak