Lizzie McGuire dan teman-teman seangkatannya baru saja lulus SMP dan akan berwisata ke Roma, Italia bersama kawan-kawannya kecuali Miranda. Di Roma, Lizzie bertemu seorang bintang pop Italia bernama Paolo yang mengatakan bahwa Lizzie mirip sekali dengan duetnya, Isabella. Setelah melihat bahwa beberapa orang juga menyangkanya sebagai Isabella, Lizzie pun mengikuti ajakan Paolo untuk kabur dari pengawasan ketua grup, Mrs. Ungermeyer, dan bertemu di air mancur Trevi esok harinya.

Untuk hari-hari berikutnya, Lizzie berpura-pura sakit dan pergi berjalan-jalan dengan Pablo. Hanya Gordo yang tahu tentang hal ini, sedangkan rivalnya, Kate Sanders, memergokinya setelah ia tahu bahwa Lizzie telah mendapatkan berbagai perawatan kecantikan.

Selama Lizzie pergi dengan Paolo, Paolo meminta tolong Lizzie untuk berpura-pura menjadi Isabella dan menyanyi di sebuah penghargaan musik internasional. Lizzie diberitahu bahwa selama ini Isabella tidak benar-benar bernyanyi dan hanya menggerakkan bibir saja.

Suatu hari, Mrs. Ungermeyer yang percaya Lizzie terbaring sakit akan mengecek ke kamarnya. Gordo yang takut Lizzie ketahuan kabur menutup-nutupinya dan terpaksa berpura-pura bahwa ialah yang selama ini kabur dan terpaksa dihukum pulang.

Sementara itu, keluarga Lizzie yang khawatir datang ke Roma karena melihat wajah Lizzie di sampul majalah dan terbongkarlah apa yang selama ini terjadi. Keluarga McGuire dan rombongan sekolah Lizzie pun meluncur ke penghargaan musik tersebut.

Di bandara, Gordo bertemu Isabella dan menceritakan apa yang dialami Lizzie. Di saat yang sama, Lizzie sedang bersiap-siap untuk naik panggung. Gordo dan Isabella langsung menuju Colosseum, tempat penghargaan berlangsung, dan membeberkan semuanya pada Lizzie bahwa Paolo ingin menghancurkan karier Isabella yang benar-benar bisa bernyanyi dan Paolo-lah yang hanya mengikuti musik. Apabila Lizzie naik panggung dan ketahuan tidak bisa bernyanyi, orang-orang akan menyangka Isabella tidak bisa bernyanyi.

Saat pertunjukkan tiba dan Lizzie serta Paolo yang belum tahu rencananya buyar naik ke panggung. Untuk membalas Paolo, Isabella mengisi suara Lizzie dan mematikan soundtrack Paolo sehingga terdengarlah suaranya yang jelek di depan penonton.