Mr. Holmes akan bersetting mengenai masa tua Sherlock Holmes. Sherlock Holmes pada dasarnya bersetting pada pasca perang dunia I ketika ia bertualang bersama rekannya, Dr. Watson. Namun pada Mr. Holmes ini bersetting pasca perang dunia II, tepatnya pada 1947, beberapa dekade lamanya setelah ia pensiun dari dunia perdetektifan. Sherlock Holmes, yang saat itu berusia 90-an, kepikiran tentang sebuah kasus yang lama menghantuinya selama 50 tahun, namun ia hanya ingat sedikit demi sedikit mengenai kasus itu: sebuah konfrontasi pada seorang suami pemarah dengan ikatan rahasia dengan istrinya yang cantik namun emosinya tidak stabil. Apa yang sebenarnya terjadi pada kasus itu?

Sherlock Holmes kini berpacu dengan waktu -dan kematiannya bisa datang kapan saja. Tinggal di lahan pertanian di luar London, ia hidup bersama pembantunya, Mrs. Munro (Laura Linney) and anaknya yang detektif amatiran, Roger (Milo Parker). Apakah ia bisa memecahkan misteri yang menghantuinya selama ini? Cukupkah waktu yang dimilikinya?, mengingat usianya yang sudah sangat renta.