Winstead memulai karir aktingnya pada usia 13 tahun, tamu membintangi episode drama seri CBS Tersentuh oleh Angel dan Tanah yang Dijanjikan, sebelum berperan sebagai Jessica Bennett dalam Passions seri opera sabun NBC, peran dia bermain 1999-2000. Dia kemudian muncul di CBS drama seri pendek tinggal Wolf Lake (2001-2002), dan di dibuat untuk film-televisi Rakasa Island (2002). Mencoba tangannya di komedi, Winstead pergi rute film independen sebagai putri keluarga Yahudi, besar lucu di fitur indie Out Memeriksa, tetapi kali layarnya bernasib lebih baik di Disney lebih utama film live-action Sky High, yang keduanyasukses finansial dan kritis. Dia bermain sebagai Gwen Grayson, di-menyamar alter ego dari supervillain Royal Pain.

Suatu hari, ia sengaja menerima kesempatan untuk menyerang ratu menjerit ngeri ketika The Tonight Show host Jay Leno, menyadari siapa dia, mengetuk pintu depan dan termasuk di segmen komedi spoofing film horor; Dia dan Riley paraodied seri Saw . Pada tahun yang sama, ia muncul di Emilio Estevez's Bobby, sebuah valentine dengan politik dan moral Robert F. Kennedy, yang menarik perhatian kritis moderat, dan menjadi sukses kotak kecil kantor.Pemain-pemain yang termasuk Laurence Fishburne, Anthony Hopkins, Ashton Kutcher, William H. Macy, Demi Moore, dan Sharon Stone, tapi sebagian besar adegan-temannya dengan Shia LaBeouf dan Brian Geraghty. Dia dan rekan-bintang yang dinominasikan untuk Screen Actors Guild Award untuk Best Cast di Motion Picture namun memenangkan Hollywood Film Festival Award untuk Best Ensemble Cast.

Winstead layar baru-baru ini diuji untuk peran Wonder Woman di film adaptasi Justice League.Dia bintang di Lakukan Terjadi, film tari. Film ini langsung ke DVD di Amerika Serikat, dan mendapatkan koleksi kecil di Inggris, yang pada akhirnya menyebabkan kegagalan keuangan.Namun demikian, film ini terbukti menjadi menyenangkan bagi Maria untuk menembak, karena dia selalu bermimpi tentang menjadi penari; Lakukan Terjadi adalah film tari yang di peran utama. Itu juga diumumkan pada tanggal 16 Mei 2008, bahwa Winstead akan co-bintang di seberang Michael Cera mendatang adaptasi buku komik Scott Pilgrim vs Dunia, di bawah arahan Edgar Wright. Film dimulai pada awal Maret dan dibungkus pada tanggal 28 Agustus 2009. Juga co-bintangi adalah terhormat veteran Chris Evans dan Brandon Routh. Film ini ditetapkan untuk rilis Amerika Serikat 13 Agustus 2010. Pada Februari 2010 Winstead mendarat peran utama dalam prequel untuk The Thing, yang disutradarai oleh Matthijs van Heijningen Jr dan sementara ditetapkan untuk rilis 2011.
Winstead telah menyatakan minatnya untuk kembali sebagai Lucy McClane untuk angsuran kelima dari seri film Die Hard, meskipun keterlibatannya dalam proyek ini belum dikonfirmasi.Dia juga disebutkan dalam berita mengenai prequel untuk The Ring (tentatif berjudul The Ring 3D), meskipun informasi lebih lanjut belum diketahui.